ПВО и примеры доказательства ПВО

[Надежда Герман]

http://www.epidemiolog.ru/vac_prof/detail.php?ID=1629
03.11.2008

На сегодняшний день существуют многочисленные определения различных реакций, которые могут иметь место вследствие вакцинации. В частности: "неблагоприятные реакции", "нежелательные реакции", "побочные эффекты", и т.д В связи с отсутствием общепризнаных определений, возникают разночтения при оценке таких реакций у вакцинируемых. Это вызывает необходимость выделения критерия, позволяющего дифференцировать реакции на введение вакцин. На наш взгляд, таким критерием является возможность проведения бустерной иммунизации или ревакцинации у пациента, имевшего какие-либо проявления после введения вакцины.

С этих позиций можно рассматривать 2 вида реакций:

Прививочные реакции - это реакции, возникающие вследствие вакцинации, но не являющиеся препятствием для последующих введений той же вакцины.

Осложнения (нежелательные реакции) - это реакции, возникающие вследствие вакцинации и препятствующие повторному введению той же вакцины.

Нежелательные реакции или осложнения, вызванные вакцинацией - это изменения функций организма, выходящие за пределы физиологических колебаний и не способствующие развитию иммунитета.

С юридической точки зрения "поствакцинальные осложнения - это тяжелые и/или стойкие нарушения состояния здоровья вследствие профилактических прививок"

*****

8.1. Вероятные механизмы нежелательных реакций иммунизации
Современные представления о механизмах нежелательных реакций на вакцины обобщены в работе Н.В. Медуницина, (Russian J. of Immunology, Vol.2, N 1, 1997, p.11-14). Автор выделяет несколько механизмов, играющих ведущую роль в указанном процессе.

1. Фармакологическое действие вакцин.

2. Поствакцинальная инфекция, вызываемая:
- резидуальной вирулентностью вакцинного штамма;
- реверсией патогенных свойств вакцинного штамма.

3. Туморогенный эффект вакцин.

4. Индукция аллергического ответа к:
- экзогенным аллергенам, не ассоциированным с вакциной;
- антигенам, присутствующим в самой вакцине;
- стабилизаторам и адъювантам, содержащимся в вакцине.

5. Образование непротективных антител.

6. Иммуномодулирующий эффект вакцин, реализующийся благодаря:
- антигенам, содержащимся в вакцинах;
- цитокинам, обнаруживаемым в вакцинах.

7. Индукция аутоиммунитета.

8. Индукция иммунодефицита.

9. Психогенный эффект вакцинации.

Автором подробно охарактеризован каждый из указанных механизмов, что необходимо знать при работе с вакцинами. Остановимся на некоторых из них.

Фармакологические эффекты вакцин. Некоторые вакцины, введенные человеку, могут вызвать значительные изменения не только в иммунной системе, но в эндокринной, нервной, сосудистой и др. Вакцины могут вызвать функциональные изменения со стороны сердца, легких, почек. Так, реактивность АКДС-вакцины в основном обусловлена коклюшным токсином и липополисахаридом. Эти субстанции ответственны за развитие лихорадки, судорог, энцефалопатии и т.д.

Вакцины индуцируют образование различных медиаторов иммунной системы, некоторые из них имеют фармакологическое действие. Например, интерферон - причина лихорадки, гранулоцитопении, а ИЛ-1 - один из воспалительных медиаторов.

Поствакцинальные инфекции. Их возникновение возможно лишь при введении живых вакцин. Так, лимфаденит, остеомиелит, возникающие после инъекции БЦЖ-вакцины, - это пример подобного действия. Другой пример - вакцин-ассоциированный полиомиелит (живая вакцина), который развивается у вакцинированных и контактировавших с ними.

Туморогенный эффект. Присутствие в малых концентрация гетерологичной ДНК в препаратах вакцин (особенно генноинженерных) опасны, т.к. могут индуцировать инактивацию супрессии онкогенов или активацию протоонкогенов после интеграции в клеточный геном. Согласно требованиям ВОЗ, содержание гетерогенной ДНК в вакцинах должно быть меньше 100 пкг/доза.

Индукция антител к непротективным антигенам, содержащимся в вакцинах. Иммунная система продуцирует "бесполезные антитела", когда вакцина мультикомпонентна, а главный защитный эффект, требуемый при вакцинации должен быть клеточно-опосредованного типа.

Аллергия.
Вакцина содержит различные аллергические субстанции. Так, фракции столбнячного токсоида различаются друг от друга по их способности индуцировать как ГНТ, так и реакции ГЗТ. Большинство вакцин содержат добавки, такие как гетерологичные протеины (овальбумин, бычий сывороточный альбумин), ростовые факторы (ДНК), стабилизаторы (формальдегид, фенол), адсорбенты (гидроксид алюминия), антибиотики (канамицин, неомицин, гентамицин). Все они могут быть причиной аллергии.

Некоторые вакцины стимулируют IgE-синтез, таким образом развивая немедленную аллергию. АКДС-вакцина способствует развитию IgE-зависимых аллергических реакций на пыльцу растений, домашнюю пыль и другие аллергены (возможно, ответственны B.pertussis и коклюшный токсин).

Некоторые вирусы, например, вирус гриппа А, увеличивает выделение гистамина при попадании специфических аллергенов (пыльца растений, домашняя пыль, перхоть животных и др.) у пациентов с указанными видами аллергии. Кроме того, этот феномен может провоцировать обострение астмы.

Гидроокись алюминия - это наиболее часто используемый адсорбент, тем не менее не безразличен для человека. Он может стать депо для антигенов и усилить адъювантный эффект. С другой стороны, гидроокись алюминия может быть причиной развития аллергии и аутоиммунитета.

Иммуномодулирующий эффект вакцин. Многие разновидности бактерий, такие как M.tuberculosis, B.pertussis и бактериальные препараты - пептидогликаны, липополисахариды, протеин А и другие обладают неспецифической иммуномодулирующей активностью. Бактерии коклюша усиливают активность макрофагов, Т-хелперов, Т-эффекторов и снижают активность Т-супрессоров.

В некоторых случаях неспецифическая модуляция играет решающую роль в формировании иммунитета, более того, возможно это основной механизм защиты при хронических инфекциях. Неспецифические клеточные реакции есть результат не только прямого эффекта микробных продуктов на клетки, но они могут быть индуцированы медиаторами, выделяемыми лимфоцитами или макрофагами под влиянием микробных продуктов.

Новым достижением в изучении разнообразных эффектов вакцин явилось обнаружение различных типов цитокинов в препаратах. Многие цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор могут содержаться в вакцинах против полиомиелита, краснухи, бешенства, кори, паротита. Цитокины как биологические субстанции действуют в малых концентрациях. Они могут быть причиной осложнений вакцинации.

Индукция аутоиммунитета. Установлено, что коклюшная вакцина вызывает поликлональный эффект и может индуцировать или стимулировать формирование аутоантител и специфических клонов лимфоцитов, направленных против структур собственного организма. Такие антитела, как антитела к ДНК, присутствуют в сыворотке некоторых индивидуумов, у которых нет клинических признаков патологии. Введение вакцин может стимулировать синтез антител и развитие патологического процесса.

Другой возможной причиной постиммунизационного развития аутоиммунных растройств является феномен мимикрии (вакцина и компоненты собственного организма). Например, подобие полисахарида менингококка В и гликопротеина клеточных мембран.

Индукция иммунодефицита. Супрессия иммунного ответа может зависеть от условий введения вакцины (время введения, дозы и т.д.). Супрессия зависит от способности микробных антигенов активировать супрессорные механизмы, вызывая выделение супрессорных факторов из этих клеток, включая секрецию простагландина Е2 из макрофагов и т.п.

Супрессия может быть или специфической, или неспецифической, в зависимости от типа активированных супрессорных клеток. Вакцинация может ингибировать неспецифическую резистентность к инфекциям, и в результате наслаиваются интеркуррентные инфекции, возможно обострение латентного процесса и хронических инфекций.

Психогенный эффект вакцинации. Психоэмоциональные особенности пациента могут усиливать местные и системные реакции, вызываемые вакцинами. Некоторые авторы, например, рекомендуют применять фенозепам перед вакцинацией, что предотвратит развитие негативных реакций в течение поствакцинального периода.

Знание вышеуказанных механизмов нежелательных реакций иммунизации позволяет аллергологу-иммунологу разрабатывать индивидуальные графики вакцинации с учетом особенностей иммунной системы пациента, а также качества вакцины.

*****

8.2. Гиперчувствительность к компонентам вакцин

Компоненты вакцин могут явиться причиной аллергических реакций у некоторых реципиентов. Эти реакции могут быть локальными или системными и могут включать анафилактические или анафилактоидные реакции (генерализованные уртикарии, отек слизистой полости рта и гортани, затруднение дыхания, гипотонию, шок).

Компоненты вакцин, которые могут вызвать эти реакции, следующие: антигены вакцин, протеины животного происхождения, антибиотики, консерванты, стабилизаторы. Наиболее часто из протеинов животного происхождения используются белки куриных яиц. Они представлены в таких вакцинах, как противогриппозная, против желтой лихорадки. Культура клеток куриных эмбрионов может содержаться в коревой и паротитной вакцинах. В связи с этим, лицам, имеющим аллергию на яйцо кур, вводить указанные вакцины нельзя, либо с большой осторожносью.

Если в анамнезе есть указания на аллергию к пенициллину, неомицину, то таким пациентам нельзя вводить вакцину MMR, так как она содержит следы неомицина. В то же время, при указании в анамнезе на аллергию на неомицин в виде ГЗТ (контактный дерматит) - это не является противопоказанием для введения указанной вакцины.

Некоторые бактериальные вакцины, такие как АКДС, холерная, тифозная часто вызывают локальные реакции, такие как гиперемия, болезненность в месте введения, лихорадка. Эти реакции трудно связать со специфической чувствительностью к компонентам вакцины и скорее они являются отражением токсического действия, чем гиперчувствительности.

Уртикарии или анафилактические реакции на АКДС, АДС или АС описываются редко. В случае появления таких реакций, для решения вопроса о дальнейшем введении АС следует поставить кожные тесты для определения чувствительности к вакцине. Кроме того, надо провести серологическое исследование для выявления антительного ответа на АС перед продолжением использования АС.

Содержание консерванта - тимеросала (АКДС, АДС, Акт-Хиб, гепатит В, грипп), может вести к индукции гиперчувствительности. Однако чувствительность к тимеросалу обычно проявляется локальными реакциями ГЗТ, поэтому большинство пациентов не дают реакций немедленного типа, даже если у них положителен прик-тест к нему.

В литературе описаны аллергические реакции на мертиолят (тимеросал) у 5,7% иммунизированных пациентов. Реакции были в виде кожных изменений- дерматиты, обострение атопического дерматита и т.п.

Исследователями в Японии показана возможная роль тимеросала, входящего в состав вакцин, в сенсибилизации вакцинированных детей. Были проведены кожные тесты с 0,05% водным раствором тимеросала у 141 пациента и с 0,05% водным раствором хлорида ртути у 222 пациентов, включая 63 ребенка. Оказалось, что частота положительных тестов на тимеросал равна 16,3%, причем это были вакцинированные дети в возрасте от 3 до 48 месяцев. В дальнейшем исследования были проведены на морских свинках, вакцинированных АКДС, и была получена сенсибилизация к тимеросалу. На основании изложенного авторы заключили, что тимеросал может сенсибилизировать детей

Описана также аллергическая реакция на желатин, входящий в вакцину MMR, в форме анафилаксии

Редко встречаются случаи вакцинальных гранулем как проявление аллергии к алюминию на вакцины, содержащие гидроокись алюминия

Другие авторы описали 3 случая подкожных узелков на месте инъекций вакцин, содержащих столбнячный анатоксин. Биопсия и микроскопическое изучение во всех трех случаях показали грануломатозное воспаление, содержащее лимфоидные фолликулы в дерме и подкожной ткани, окруженные инфильтрацией, состоящей из лимфоцитов, гистиоцитов, плазматических клеток и эозинофилов. Было сделано заключение, что имеет место аллергическая реакция на введенный алюминий.
Примесь чужеродного белка (яичный альбумин, бычий сыворточный альбумин и т.д.) может оказать сенсибилизирующее действие, которое впоследствии проявится при введении этого белка с пищей.

[juva]

http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/4090064/
Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 12 апреля 2010 г. N 04И-336/10 "О приостановлении обращения лекарственного средства"

Справка

Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от Регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств Алтайского края получена информация о поствакцинальных осложнениях при применении серий 620110 и 740210 вакцины для профилактики клещевого энцефалита ЭнцеВир, суспензия для внутримышечного введения, 0,5 мл, производства ФГУП "НПО "Микроген" Минздрава России (филиал в г. Томск).

Росздравнадзор приостанавливает обращение указанных серий вакцины на территории Российской Федерации до установления причин произошедшего.

Также сообщаем, что ФГУП "НПО "Микроген" Минздрава России письмом 05.04.2010 N 04-01-05/1597 уведомил Росздравнадзор о приостановлении обращения серий 611209, 630110, 700110, 710210, 720210, 730210 до окончания внутреннего расследования поствакцинальных осложнений.

В связи с изложенным, Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития предлагает субъектам обращения лекарственных средств провести проверку наличия серий 620110 и 740210 вакцины, о результатах которой проинформировать территориальное Управление Росздравнадзора.

Управлениям Росздравнадзора в субъектах Российской Федерации поручается провести в отношении серий 620110 и 740210 вакцины ЭнцеВир мероприятия, предусмотренные письмом Росздравнадзора от 08.02.2006 N 01И-92/06 "Об организации работы территориальных управлений Росздравнадзора с информацией о недоброкачественных и фальсифицированных лекарственных средствах". Врио руководителя Е.А. Тельнова

Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 12 апреля 2010 г. N 04И-336/10 "О приостановлении обращения лекарственного средства"

Текст письма размещен на сайте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития в Internet (http://www.roszdravnadzor.ru)

[juva]

http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/4090253/
Письмо Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 7 мая 2010 г. N 01/7060-10-32 "О приостановлении иммунизации детей вакциной ЭнцеВир"

Справка

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека информирует, что за период с 25 марта по 1 мая 2010 года зарегистрировано более 1 тыс. случаев поствакцинальных реакций (6,9% от числа привитых) в 5-ти субъектах Российской Федерации на введение вакцины против клещевого вирусного энцефалита "ЭнцеВир" 7-ми серий (611209, 620110, 700110, 740210, 750210, 760310, 770310) (производитель филиал ФГУП "НПО "Микроген" г. Томск).

На основании предварительного заключения ФГУН ГИСК им. Л.А. Тарасевича по расследованию поствакцинальных реакций на вакцину "ЭнцеВир" не рекомендуются к использованию серии с 60 по 79 вакцины "ЭнцеВир" для иммунизации детского населения.

Указанные серии вакцины возможно использовать для вакцинации взрослого населения.

ФГУП "НПО "Микроген" в настоящее время рассматривается вопрос о возможности замены вакцины "Энцевир", поставленной в субъекты Российской Федерации, на вакцину другого производителя.

При регистрации необычных реакций на введение данной вакцины незамедлительно направлять во ФГУН ГИСК им. Л.А. Тарасевича акты эпидемиологических расследований поствакцинальных осложнений. Руководитель Г.Г. Онищенко

Письмо Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 7 мая 2010 г. N 01/7060-10-32 "О приостановлении иммунизации детей вакциной ЭнцеВир"

Текст письма официально опубликован не был

[juva]

Письмо Федерального медико-биологического агентства от 23 мая 2007 г. № 32-024/288 «О временной приостановке использования вакцины против гепатита В «Эувакс В»

Справка

Письмом от 18.05.2007 N 0100/5136-07-32 «О временном приостановлении использования серий вакцины «Эувакс В» Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия населения проинформировала руководителей территориальных органов Роспотребнадзора о серьезных побочных реакциях (включая летальные исходы) у детей, связанных по времени с введением им отдельных серий вакцины против гепатита В «Euvax В», произведенной LG Life Sciences, Республика Корея.

На основании выше изложенного предлагаю:

1. До особого распоряжения изъять из употребления следующие серии вакцины против гепатита В «Euvax В», произведенной LG Life Sciences, Республика Корея:

Партия UVN05012 и соответствующие серии UVX05027, UVX05028 и UVX05029;

Партия UVN06004 и соответствующие серии UVX06005, UVX06006 и UVX06007;

Партия UVN05014 и соответствующие серии UVX05030, UVX05031 и UVX05032.

2. Направить до 4 июня 2007 г. в Головной центр гигиены и эпидемиологии ФМБА России информацию:

2.1. О количестве закупленных и израсходованных в 2006-2007 г. дозах указанной выше вакцины.

2.2. О количестве привитых детей и взрослых и зарегистрированных поствакцинальных осложнениях/реакциях (в случае их регистрации) при применении вакцины против гепатита В «Euvax В».

Приложение: копия письма Роспотребнадзора от 18.05.2007 N 0100/5136-07-32 на 1 л. в 1 экз. Заместитель руководителя В.В. Романов

Письмо Федерального медико-биологического агентства от 23 мая 2007 г. N 32-024/288 «О временной приостановке использования вакцины против гепатита В «Эувакс В»

Текст письма официально опубликован не был

ИА "ГАРАНТ": http://www.garant.ru/products/ipo/prime ... z32q1hdcOA

[juva]

Письмо Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 18 мая 2007 г. N 0100/5136-07-32 "О временном приостановлении использования серий вакцины "Эувакс В"

Справка

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека информирует, по данным Департамента Иммунизации, Вакцин и Биопрепаратов Всемирной Организации Здравоохранения во Вьетнаме выявлены серьезные побочные реакции (включая летальные исходы) у детей, связанные по времени с введением определенных серий вакцины против гепатита В Euvax B, произведенной LG Life Sciences, Республика Корея. В настоящее время проводится расследование по данному факту.

В связи с изложенным выше, впредь до особого распоряжения, необходимо временно изъять из употребления следующие серии вакцины гепатита В Euvax B, произведенной LG Life Sciences, Республика Корея:

- Партия UVN05012 и соответствующие серии UVX05027, UVX05028 и UVX05029

- Партия UVN06004 и соответствующие серии UVX06005, UVX06006 и UVX06007,

- Партия UVN05014 и соответствующие серии UVX05030, UVX05031 и UVX05032.

После завершения расследования побочных реакций во Вьетнаме ВОЗ направит соответствующие рекомендации, а также обзор по качеству и безопасности названной вакцины.

Кроме того, просим немедленно представить следующую информацию о вакцине против гепатита В Euvax B (по субъекту Российской Федерации):

- закуплено доз (всего, в т.ч. для детей и для взрослых);

- израсходовано доз (всего, в т.ч. для детей и для взрослых);

- привито человек (всего, в т.ч. детей и взрослых);

- остаток доз (всего, в т.ч. для детей и для взрослых);

- зарегистрировано поствакцинальных осложнений/реакций (подробно). Руководитель Г.Г. Онищенко

Письмо Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 18 мая 2007 г. N 0100/5136-07-32 "О временном приостановлении использования серий вакцины "Эувакс В"

Текст письма размещен на сайте Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека в Internet (http://www.rospotrebnadzor.ru)

ИА "ГАРАНТ": http://www.garant.ru/products/ipo/prime ... z32q2KadAH

[juva]

Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 15 марта 2011 г. N 04И-172/11 "О безопасности вакцины для профилактики клещевого энцефалита Энцевир"

Справка

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития в рамках работы по проведению мониторинга безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, сообщает следующее.

С 24.02.2011 в Росздравнадзор возобновилось поступление сообщений о развитии у детей нежелательных реакций при применении вакцины для профилактики клещевого энцефалита ЭнцеВир, суспензия для внутримышечного введения, 0,5 мл, производства ФГУП "НПО "Микроген" Минздрава России, филиал в г. Томск (регистрационное удостоверение Р N000763/01 от 26.11.2007).

Ранее в связи с выявлением повышенного числа поствакцинальных осложнений у детей, ФГУП "НПО "Микроген" Минздрава России рекомендовало не применять данную вакцину у пациентов детского возраста до завершения клинического изучения вакцины Энцевир в дополнительной дозировке 0,25 мл, предназначенной для применения у детей (письмо от 09.12.2010 N 05-15/6314 , копия прилагается).

По информации производителя, разработка и клинические исследования новой дозировки вакцины к настоящему времени не завершены.

В связи с изложенным, Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития напоминает субъектам обращения лекарственных средств о рекомендации ФГУП "НПО "Микроген" Минздрава России не использовать вакцину Энцевир для вакцинации детей.

Одновременно, во исполнение требований статьи 64 Федерального закона от 12.04.2011 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств", субъектам обращения лекарственных средств предлагается направлять информацию о побочных действиях, серьезных нежелательных реакциях и непредвиденных нежелательных реакциях при применении вакцины для профилактики клещевого энцефалита Энцевир в Росздравнадзор по адресу 109074, Москва, Славянская пл. 4, стр. 1., электронной почте pharm@roszdravnadzor.ru, или с использованием персонализированного доступа в Автоматизированную информационную систему Росздравнадзора (для зарегистрированных пользователей).

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Дату названного Федерального закона следует читать как от 12.04.2010

Предпочтительным форматом направления данной информации является "Извещение о нежелательной реакции (HP) лекарственного средства или отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта", форма которого размещена на информационном сайте Росздравнадзора (раздел "Мониторинг эффективности и безопасности медицинской продукции", подраздел "Карта-извещение").

Приложение: на 2 л. в 1 экз. Врио руководителя Е.А. Тельнова

Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 15 марта 2011 г. N 04И-172/11 "О безопасности вакцины для профилактики клещевого энцефалита Энцевир"

Текст письма размещен на сайте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития в Internet (http://www.roszdravnadzor.ru)

Обзор документа

С 24 февраля 2011 г. снова поступают сообщения о развитии у детей нежелательных реакций при применении вакцины для профилактики клещевого энцефалита "ЭнцеВир" 0,5 мл, производства ФГУП "НПО "Микроген" Минздрава России.

Росздравнадзор напоминает субъектам обращения лекарственных средств о рекомендации ФГУП "НПО "Микроген" Минздрава России не использовать "Энцевир" для вакцинации детей.

Предлагается представлять информацию о побочных действиях, серьезных нежелательных реакциях и непредвиденных нежелательных реакциях при применении вакцины. Предпочтительным форматом направления является "Извещение о нежелательной реакции (HP) лекарственного средства или отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта".

ИА "ГАРАНТ": http://www.garant.ru/products/ipo/prime ... z32q2tsq6Z