Д-р Джон Барт Классен (США)

Причина эпидемий ожирения, диабета II типа и метаболического синдрома. Сравнение ролей вызванной прививками перегрузки иммунной системы и избыточного питания


Journal of Endocrinology, Diabetes & Obesity, 2017, 5(3): 1107

Перевод Елены Загребельной (Фукуока, Япония)
Классен Джон Барт — американский врач и иммунолог, исследующий связь прививок и сахарного диабета, автор ряда публикаций в рецензируемых журналах, основатель (1991), президент и главный исполнительный директор компании "Классен имьюнотерапиз".

Оригинал можно скачать здесь



Абстракт

Сегодня наблюдается эпидемия ожирения, диабета II типа и метаболического синдрома и связанных с ними расстройств. У пациентов с такими расстройствами часто отмечаются повышенные маркеры воспаления. Много исследователей публиковали сообщения о том, что причиной эпидемии ожирения и связанных с ним воспалительных процессов, приводящих к диабету II типа и метаболическому синдрому, является избыточное питание. Есть и другое мнение, и те, кто его придерживается, представляют нам обширные данные, свидетельствующие о том, что к эпидемии воспалений привела вызванная прививками перегрузка иммунной системы, которая в свою очередь и стала причиной эпидемий ожирения, диабета II типа и метаболического синдрома. Рассмотренные в этих работах данные доказывают, что основным фактором, вызвавшим появление эпидемий этих расстройств и связанных с этими эпидемиями воспалений, была перегрузка иммунной системы, а не перегрузка, вызванная избыточным питанием. В данной статье рассматривается несколько видов данных, включая данные о том, что у многих пациентов воспаление предшествует ожирению, что у многих страдающих ожирением пациентов воспаление отсутствует, что наблюдаются эпидемия воспалений у худых пациентов и эпидемия ожирения у детей в возрасте младше шести месяцев. Неудачные попытки сдержать эпидемию ожирения объясняются тем, что все внимание было сосредоточено на питании, а основная причина, т. е. вызванная прививками перегрузка иммунной системы, оказалась вне рассмотрения. Врачи слишком часто подвергают своих пациентов с метаболическим синдромом, сопровождающимся диабетом II типа, дальнейшим перегрузкам иммунной системы, делая им ежегодные прививки от гриппа и множество других прививок. Это делает метаболический синдром все более трудноизлечимым. План снижения заболеваемости ожирением должен фокусироваться на предотвращении перегрузки иммунной системы, а не на обвинении пациентов в том, что они неправильно питаются. Эпидемию ожирения можно остановить, если прекратить практику вакцинации, приводящую к перегрузке иммунной системы.

Введение

Практически не вызывает сомнений тот факт, что страны Запада охвачены эпидемией ожирения и связанных с ним диабета II типа и метаболического синдрома. Несомненно также, что у многих пациентов ожирение, диабет II типа и метаболический синдром тесно связаны с воспалением. Однако существуют два совершенно различных объяснения этих эпидемий ожирения и диабета с метаболическим синдромом. Авторы большого количества работ на эту тему утверждают, что эти эпидемии вызваны избыточным питанием, которое приводит к усилению воспаления. С другой стороны, ряд исследователей утверждают, что в настоящее время наблюдается эпидемия вызванной прививками перегрузки иммунной системы, и что эпидемии ожирения и метаболического синдрома вызваны этой перегрузкой иммунной системы.

Хотя и те, кто выдвигает теорию избыточного питания, и те, кто поддерживают идею перегрузки иммунной системы, едины в том, что воспаление играет важную роль в развитии диабета и других компонентов метаболического синдрома, между ними есть разногласия по поводу того, насколько велика роль ожирения в развитии воспаления. Эти различия во взглядах на причины этих эпидемий основываются на двух различных направлениях научных исследований. Теория избыточного питания в основном основана на изучении людей и животных, страдающих ожирением. Данные, свидетельствующие о том, что причиной этих эпидемий является перегрузка иммунной системы, были получены путем исследований, проводившихся на изначально здоровых младенцах из широких слоев населения путем изучения их реакций на прививки. Например, излишнее питание не может объяснить эпидемию ожирения среди детей шестимесячного возраста, которые не пьют газированных напитков, не едят в больших количествах приготовленные во фритюре продукты и никогда не вели активного образа жизни. Последние данные из одного массачусетского учреждения здравоохранения показали, что с 1980 года по 2001 год количество младенцев в возрасте до шести месяцев, страдающих избыточным весом, увеличилось на 73%1. Однако это наблюдение можно объяснить с помощью теории перегрузки иммунной системы, вызванной значительным увеличением количества детских прививок. Данная работа рассматривает несколько важных недостатков теории о том, что эпидемии ожирения и метаболического синдрома вызваны избыточным питанием. В работе также рассматриваются данные, подтверждающие идею о том, что эти эпидемии спровоцированы перегрузкой иммунной системы.

Теория о том, что избыточное питание и ожирение вызывают воспаление

Было опубликовано множество обзоров, представляющих теорию избыточного питания как причину ожирения и связанных с ним воспалений2–4. Согласно приверженцам этой теории, переедание вызывает цепочку событий, приводящих к воспалениям, а вслед за тем — к метаболическому синдрому. Есть несколько общепринятых объяснений того, как ожирение вызывает воспаление2,5. Согласно одному из них, свободные жирные кислоты способны активировать иммунные клетки in vitro6, и предполагается, что жировые клетки страдающих ожирением пациентов могут производить больше свободных жирных кислот, чем обычные клетки7. При этом отмечается, однако, что при потере веса происходит выброс свободных жирных кислот, но потеря веса не приводит к увеличению риска заболевания метаболическим синдромом. Неясен механизм того, как ожирение вызывает увеличение количества свободных жирных кислот. Другая теория для объяснения связи между воспалением и ожирением гласит, что жировые клетки производят фактор некроза опухоли (ФНО)8, однако нет четких свидетельств того, что ожирение вызывает увеличение выработки ФНО, приводящее к воспалениям.

Еще один предлагаемый механизм того, как ожирение вызывает воспаление, основан на том, что жировые отложения привлекают к себе макрофаги, а те высвобождают медиаторы воспаления. Имеются несомненные доказательства того, что в жировых тканях некоторых страдающих ожирением пациентов присутствуют активированные макрофаги, но не очень понятно, что служит причиной такого состояния. По одной теории9,10, увеличивающиеся жировые клетки требуют больше кровяных сосудов, и это приводит к гипоксии. Гипоксия заставляет жировые клетки высвобождать факторы, стимулирующие макрофаги. Это интересная теория, но надежные данные, которые подтверждали бы ее, отсутствуют. Кроме того, такие рассуждения верны не только в отношении жировых клеток. Физическая нагрузка также приводит к гипоксии, что приводит к увеличению количества кровяных сосудов в гипертрофированных мышцах. Однако физическая нагрузка не связана с повышенным риском развития воспалительных заболеваний, включая диабет, и верным будет обратное. Более того, как будет указано ниже, у многих из тех, кто страдает ожирением, не наблюдается воспалений, так что теория не имеет логического обоснования. Другая теория10 утверждает, что воспаление вызывается адипокинами, происходящими из жировых клеток. Примером может служить известный иммуностимулятор лептин. Есть множество других гормонов, которые выделяются адипоцитами, и известно, что многие из них регулируют иммунную систему. Среди них IL–611,12, резистин13, ретинол-связывающий белок–4 (RBP–4)14, оментин15, хемерин16–18, програнулин19 и моноцитарный хемоаттрактантный белок–1 (MCP–1)20–22. Однако нет ясных доказательств того, что эта теория верна; в частности, нет точных данных о том, что ожирение вызывает увеличение активности адипокинов.

Воспаление предшествует развитию ожирения и метаболического синдрома

В противоположность предположениям о том, что ожирение вызывает воспаление, существуют данные, говорящие о том, что воспаление предшествует развитию ожирения, и более того, оно само вызывает ожирение. Динг23 показал, что воспаление предшествует развитию ожирения у мышей. Данные, полученные Фразье24, также свидетельствуют о том, что на животных моделях воспаление предшествовало ожирению. Исследования наводят на мысль, что по уровню С–реактивного белка у детей можно предсказать развитие ожирения во взрослом возрасте25. Кроме того, было показано, что уровень С–реактивного белка позволяет предсказать будущие изменения веса26. Были опубликованы данные, демонстрирующие генетическую связь генетического варианта С–реактивного белка и жировой массы27. В одной из обзорных статей28 были опубликованы данные, свидетельствующие о том, что воспаление в кишечнике предшествовало ожирению и являлось его причиной. Исследование, объектом которого стали финские мужчины средних лет29, показало, что те из них, у кого была повышена концентрация С–реактивного белка, имели повышенный риск развития метаболического синдрома. В результате исследования, проведенного на мужчинах и женщинах в Мексике30, выяснилось, что у женщин с повышенными показателями С–реактивного белка в верхней тертили имелся повышенный относительный риск развития метаболического синдрома. (Тертиль — две точки, которые делят на три части площадь под кривой нормированного распределения, т. е. в каждой из этих частей оказывается треть изучаемой выборки. Соответственно, в верхнюю тертиль входит треть изучаемой группы, имеющая показатели С–реактивного белка выше среднего уровня. — Прим. перев.)

Ожирение не всегда вызывает воспаление

Дополнительным свидетельством в пользу того, что причиной эпидемии воспалений является ожирение, является тот факт, что ожирение часто развивается в отсутствие воспаления. Пациенты с первичным кушингоидным расстройством страдают от ожирения и у них угнетен иммунитет, но у них нет воспалений. Написано множество работ, в которых сравниваются страдающие ожирением люди со "здоровым" и "нездоровым" метаболизмом31. Страдающие ожирением люди со "здоровым" метаболизмом имеют удовлетворительные чувствительность к инсулину и контроль над глюкозой. Оценка доли страдающих ожирением людей со "здоровым" метаболизмом варьирует от 20 до 30% в зависимости от исследования. Эти различия частично обусловлены критериями, использующимися для определения "здорового" и "нездорового" метаболизма32–36. В одной работе исследователи обнаружили, что разница между "здоровыми" и "нездоровыми" женщинами, страдающими ожирением, была в том, что у "здоровых" женщин были низкие показатели С–реактивного белка, что указывало на низкий уровень воспаления37. В другой работе38 с помощью логистического регрессионного анализа было показано, что по сравнению со страдающими ожирением пациентами с "нездоровым" метаболизмом, пациенты с ожирением и "здоровым" метаболизмом имели более низкие значения нескольких маркеров воспаления, как-то: С3–компонент комплемента (отношение шансов, ОШ, 2–3,5), IL–6 (ОШ 1,7–2,9), ингибитор активатора плазминогена–1 (ОШ 1,7–2,9) и лейкоциты (ОШ 2,1–2,5).

Эпидемия воспаления у худых людей

Еще один факт, говорящий в пользу того, что воспаление предшествует ожирению, заключается в том, что воспаление встречается также и среди худых людей. В литературе имеется много данных о том, что среди худых людей в странах Запада сегодня наблюдается эпидемия воспаления и воспалительных расстройств. Эта эпидемия показывает, что ожирение не является причиной воспаления у той большой группы населения, которая не страдает ожирением. Это наблюдение важно потому, что маловероятно, чтобы у эпидемии воспаления среди худых была одна причина, а у эпидемии воспаления среди людей, страдающих ожирением, была другая, отличная от первой причина.

Данные по американским детям в возрасте 8–16 лет за 1988–1994 годы, полученные из NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey, Национальная обзор проверки здоровья и питания в США. — Прим. перев.)39, показывают, что у детей из всех квинтилей (см. прим. выше о тертиле с той лишь разницей, что здесь речь идет о четырех точках, делящих площадь на пять частей. — Прим. перев.) по показателю индекса массы тела (ИМТ) были повышены значения С–реактивного белка. Хотя процент страдающих ожирением пациентов с повышенным количеством С–реактивного белка был выше, ОШ по сравнению с детьми нормального веса не было увеличено. Повышенное содержание С–реактивного белка встречалось в 3,74 чаще у страдающих от ожирения мужчин и в 3,17 раз чаще у страдающих от ожирения женщин. Исследователи обнаружили значительное частичное совпадение распространенности воспаления у страдающих от ожирения людей с "нездоровым" метаболизмом, у страдающих от ожирения людей со "здоровым" метаболизмом и у не страдающих от ожирения людей с "нездоровым" метаболизмом38,40. Среди детей несомненна эпидемия диабета I типа — аутоиммунного/воспалительного расстройства41. Диабет I типа связывают с худыми людьми42. Эти факты не подтверждают теорию о том, что эпидемия ожирения вызывает эпидемию связанных с ним воспалений, однако они согласуются с наличием эпидемии воспалений, которые у людей определенного генотипа могут вызвать ожирение.

Значение глюкокортикоидов для веса

Выработка глюкокортикоидов — один из самых важных, а может, и важнейший из факторов, определяющих вес человека, однако этот параметр редко используется в исследовательских работах по ожирению. Не получающие лечения пациенты с болезнью Кушинга почти всегда страдают ожирением, тогда как не получающие лечения пациенты с болезнью Аддисона — почти всегда худые. Если взять страдающего ожирением пациента с болезнью Кушинга и заставить его голодать, он похудеет. Однако ожирение пациентов с болезнью Кушинга вызвано избытком кортизола, а не пищи. Вес пациента с болезнью Аддисона можно контролировать с помощью дозировки количества глюкокортикоидов, которые назначают пациенту. Длительное использование высоких доз глюкокортикоидных стероидов вызовет у пациентов ожирение, повышение артериального давления, нарушение липидного состава крови и невосприимчивость к инсулину. Изменение активности генов, ответственных за метаболизм глюкокортикоидов, также может повлиять на риск развития метаболического синдрома. Данные, опубликованные по этому поводу, показали, что активация кортизола в результате увеличения ферментативной активности 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы I типа может увеличивать риск возникновения компонентов метаболического синдрома43,44. Было высказано предположение, что у детей из Сардинии, среди которых часто встречаются расстройства, снижающие активность кортизола45, а именно недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и талассемия, наблюдается самая низкая заболеваемость детским ожирением и самая высокая заболеваемость диабетом I типа в Италии46.

Воспаление — основная движущая сила выработки глюкокортикоидов, и оно может вызвать ожирение

Так как глюкокортикоидные стероиды обладают высокой способностью вызывать ожирение, средства, приводящие к усилению активности глюкокортикоидов, также могут вызывать ожирение. Воспаление является мощным активатором активности глюкокортикоидов и, таким образом, способно вызвать ожирение. И IL–147,48, и IL–649–51, стимулируют выброс кортизола и посредством этого могут привести к ожирению и развитию метаболического синдрома. Была отмечена связь IL–6 с развитием метаболического синдрома52,53. Кроме того, была обнаружена прямая связь IL–6 с развитием диабета54, инсулинорезистентностью55 и изменениями количества липидов в крови56–58.

Избыточно высокая активность глюкокортикоидов вызывает накопление жира в основном в сальнике и вокруг внутренних органов, а не на периферии. Это явление было объяснено способностью висцеральных адипоцитов превращать неактивный кортикозон в кортизол59. Это объясняет, почему центральное ожирение имеет более сильную связь с маркерами воспаления, чем ИМТ или общее количество жира в организме61–63.

Вызванная прививками перегрузка иммунной системы как причина эпидемии ожирения

Существуют убедительные доказательства того, что вызванная прививками перегрузка иммунной системы вызывает эпидемию ожирения. Основано это на том, что вызванная прививками перегрузка иммунной системы имеет множество проявлений, и ожирение и метаболический синдром — лишь часть таких проявлений. Другие проявления, связанные с вызванной прививками перегрузкой иммунной системы, включают диабет I типа64, множество разнообразных аутоиммунных заболеваний, аллергии, астму65 и аутизм66. Разумней и логичней было бы искать единую общую причину воспалительной реакции, имеющей различные проявления, включая диабет I типа и ожирение, нежели предполагать отдельные причины для каждого из расстройств воспалительного типа. Предыдущие публикации показали, что увеличение вызванной прививками перегрузки иммунной системы привело к эпидемиям диабета I64,67–69 и II типа и метаболического синдрома46,70–72. Данные показывают, что привитые, у которых вырабатываются небольшие количества кортизола, склонны заболевать диабетом I типа, тогда как у привитых, у которых вырабатываются большие количества кортизола, обычно развиваются диабет II типа и метаболический синдром65.

Иммунизация вызывает и краткосрочную, и долгосрочную стимуляцию иммунной системы. Написано множество работ по краткосрочному выбросу цитокинов после иммунизации. Бесклеточная вакцина от дифтерии, столбняка и коклюша вызывает выброс IL–673, тогда как вакцина от дифтерии, столбняка и полиомиелита стимулирует выработку IL–1074. Иммунизация адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной вызывает увеличение IL–6 через два дня после иммунизации, чего не происходит при использовании бесклеточной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины75. Исследования также показали, что вакцина от гриппа стимулировала выброс IL–6 и IL–1076, а вакцина от гриппа и пневмококковая вакцина вызывали краткосрочное увеличение С–реактивного белка77. Вызванная прививками долгосрочная воспалительная реакция была описана исследователями из Франции. Эти ученые связали длительную активацию макрофагов (которая, вероятно, может растянуться на десятилетия) с алюминиевыми адъювантами в вакцинах и показали, что эти адъюванты вызывают воспалительное расстройство, называемое миофасцитом78,79.

Хорошо известно, что иммунизация детей может приводить, по крайней мере краткосрочно, к повышению уровня кортизола80–87. Более того, существует четкое различие в выработке кортизола в зависимости от расовой принадлежности, которое соотносится со склонностью к заболеванию диабетом I или II типов. У детей европейской расы6 вырабатывается гораздо меньше кортизола после иммунизации, нежели у японских детей88. Это объясняет, почему прекращение прививания вакциной БЦЖ детей европейской расы привело к снижению заболеваемости диабетом I типа68, тогда как среди японских детей произошло снижение заболеваемости диабетом II типа72.

Заключение

И избыточное питание, и вызванная прививками перегрузка иммунной системы рассматриваются в качестве возможных причин эпидемий ожирения, воспалительных расстройств, диабета II типа и метаболического синдрома. Данные, обзор которых содержится в нашей работе, доказывают, что основным фактором, приводящим к развитию этих эпидемий, является не избыточное питание, а вызванная прививками перегрузка иммунной системы. Мероприятия по снижению заболевамости ожирением должны фокусироваться на предотвращении перегрузки иммунной системы, а не на упреках в адрес пациентов относительно их питания. Медицинская индустрия должна признать, что вследствие ее неуместных прививочных рекомендаций и широкомасштабного злоупотребления прививками, ответственность за эти эпидемии лежит на ней. Уже после того, как у пациентов развивается метаболический синдром с диабетом II типа, медицинские работники слишком часто продолжают перегружать иммунную систему пациентов ежегодными прививками от гриппа и множеством других. Это делает метаболический синдром все более трудноизлечимым. Обратить эпидемии ожирения и метаболического синдрома можно прекращением практики вакцинации, которая приводит к перегрузке иммунной системы.

ПРИМЕЧАНИЯ

1 Kim J, Peterson KE, Scanlon KS, Fitzmaurice GM, Must A, Oken E, et al. Trends in overweight from 1980 through 2001 among preschoolaged children enrolled in a health maintenance organization. Obesity (Silver Spring). 2006; 14: 1107–1112.
2 Donath MY, Dalmas É, Sauter NS, Böni-Schnetzler M. Inflammation in obesity and diabetes: islet dysfunction and therapeutic opportunity. Cell Metab. 2013; 17: 860–872.
3 Skinner AC, Steiner MJ, Henderson FW, Perrin EM. Multiple markers of inflammation and weight status: cross-sectional analyses throughout childhood. Pediatrics. 2010; 125: 801–809.
4 Herder C, Schneitler S, Rathmann W, Haastert B, Schneitler H. Lowgrade inflammation, obesity, and insulin resistance in adolescents. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 4569–4574.
5 Van Greevenbroek MM, Schalkwijk CG, Stehouwer CD. Obesityassociated low-grade inflammation in type 2 diabetes mellitus: causes and consequences. Neth J Med. 2013; 71: 174–187.
6 Böni-Schnetzler M, Boller S, Debray S, Bouzakri K, Meier DT, Prazak R, et al. Free fatty acids induce a proinflammatory response in islets via the abundantly expressed interleukin-1 receptor I. Endocrinology. 2009; 150: 5218–5229.
7 Kosteli A, Sugaru E, Haemmerle G, Martin JF, Lei J, Zechner R, et al. Weight loss and lipolysis promote a dynamic immune response in murine adipose tissue. J Clin Invest. 2010; 120: 3466–3479.
8 Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science. 1993; 259: 87–91.
9 Strissel KJ, Stancheva Z, Miyoshi H, Perfield JW, DeFuria J, Jick Z, et al. Adipocyte death, adipose tissue remodeling, and obesity complications. Diabetes. 2007; 56: 2910–2918.
10 De Heredia FP, Gomez-Martinez S, Marcos A. Chronic and degenerative diseases Obesity, inflammation and the immune system. Proc Nutr Soc. 2012; 71: 332–338.
11 Hoene M, Weigert C. The role of interleukin-6 in insulin resistance, body fat distribution and energy balance. Obes Rev. 2008; 9: 20–29.
12 Sabio G, Das M, Mora A, Zhang Z, Jun JY, Ko HJ, et al. A stress signaling pathway in adipose tissue regulates hepatic insulin resistance. Science. 2008; 322: 1539–1543.
13 Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature. 2001; 409: 307–312.
14 Yang Q, Graham TE, Mody N, Preitner F, Peroni OD, Zabolotny JM , et al. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. Nature. 2005; 436: 356–362.
15 Yang RZ, Lee MJ, Hu H, Pray J, Wu HB, Hansen BC, et al. Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role inmodulating insulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 290: 1253–1261.
16 Goralski KB, Mc Carthy TC, Hanniman EA, Zabel BA, Butcher EC, Parlee SD, et al. Chemerin, a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism. J Biol Chem. 2007; 282: 28175–28188.
17 Bozaoglu K, Bolton K, Mc Millan J, Zimmet P, Jowett J, Collier G, et al. Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome. Endocrinology. 2007; 148: 4687–4694.
18 Takahashi M, Takahashi Y, Takahashi K, Zolotaryov FN, Hong KS, Kitazawa R, et al. Chemerin enhances insulin signaling and potentiates insulin-stimulated glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett. 2008; 582: 573–578.
19 Matsubara T, Mita A, Minami K, Hosooka T, Kitazawa S, Takahashi K, et al. PGRN is a key adipokine mediating high fat diet-induced insulin resistance and obesity through IL-6 in adipose tissue. Cell Metab. 2012; 15: 38–50.
20 Kanda H, Tateya S, Tamori Y, Kotani K, Hiasa K, Kitazawa R, et al. MCP- 1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity. J Clin Invest. 2006; 116: 1494–1505.
21 Tateya S, Tamori Y, Kawaguchi T, Kanda H, Kasuga M. An increase in the circulating concentration of monocyte chemoattractant protein-1 elicits systemic insulin resistance irrespective of adipose tissue inflammation in mice. Endocrinology. 2010; 151: 971–979.
22 Kamei N, Tobe K, Suzuki R, Ohsugi M, Watanabe T, Kubota N, et al. Over expression of monocyte chemoattractant protein-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance. J Biol Chem. 2006; 281: 26602–26614.
23 Ding S, Chi MM, Scull BP, Rigby R, Schwerbrock NMJ, Magness S, et al. High-fat diet: bacteria interactions promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mou mouse. PLoS One. 2010; 5: 1–13.
24 Frazier TH, DiBaise JK, Mc Clain J. Gut microbiota, intestinal permeability, obesity-induced inflammation, and liver injury. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2011; 35: 14–20.
25 Juonala M, Juhola J, Magnussen CG, Wurtz P, Viikari JSA, Thomson R, et al. Childhood environmental and genetic predictors of adulthood obesity: the cardiovascular risk in young Finns study. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 1542–1549.
26 Barzilay JI, Forsberg C, Heckbert SR, Cushman M, Newman AB. The association of markers of inflammation with weight change in older adults: the Cardiovascular Health Study. Int J Obes (Lond). 2006; 30: 1362–1367.
27 Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM, Vollenweider P, Beckmann JS, Mooser V, et al. Association between C-reactive protein and adiposity in women. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3969–3977.
28 Ding S, Lund PK. Role of intestinal inflammation as an early event in obesity and insulin resistance. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011; 14: 328–333.
29 Laaksonen DE, Niskanen L, Nyyssönen K, Punnonen K, Tuomainen TP, Valkonen VP, et al. C-reactive protein and the development of the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetologia. 2004; 47: 1403–1410.
30 Han TS, Sattar N, Williams K, Gonzalez-Villalpando C, Lean MEJ, Haffner SM. Prospective study of C-reactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care. 2002; 25: 2016–2021.
31 Karelis AD, Faraj M, Bastard JP, St-Pierre DH, Brochu M, Prodhumme D, et al. The metabolically healthy but obese individuals presents a favorable inflammation profile. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 4145–4150.
32 Pataky Z, Bobbioni-Harsch E, Golay A. Open questions about metabolically normal obesity. Int J Obes (Lond). 2014; 34: 18–23.
33 Karelis AD, St-Pierre DH, Conus F, Rabasa-Lhoret R, Poehlman ET. Metabolic and body composition factors in subgroups of obesity: what do we know? J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2569–2575.
34 Karelis AD, Brochu M, Rabasa-Lhoret R. Can we identify metabolically healthy but obese individuals (MHO)? Diabetes Metab. 2004; 30: 569–572.
35 Ferrannini E, Natali A, Bell P, Cavallo-Perin P, Lalic N, Mingrone G. Insulin resistance and hypersecretion in obesity. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). J Clin Invest. 1997; 100: 1166–1173.
36 Wildman RP, Muntner P, Reynolds K, Mc Ginn AP, Rajpathak S, Wylie- Rosett J, et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering; prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999–2004). Arch Intern Med. 2009; 168: 1617–1624.
37 Karelis AD, Faraj M, Bastard JP, St-Pierre DH, Brochu M, Homme DP, et al. The metabolically healthy but obese individual presents a favorable inflammation profile. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 4145–4150.
38 Phillips CM, Perry IJ. Does inflammation determine metabolic health status in obese and nonobese adults? J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 1610–1619.
39 Visser M, Bouter LM, Mc Quillan GM, Wener MH, Harris TB. Low-grade systemic inflammation in overweight children. Pediatrics. 2001; 107: 13.
40 Rhee EJ, Lee MK, Kim JD, Jeon WS, Bae JC, Park SE. Metabolic health is a more important determinant for diabetes development than simple obesity: a 4-year retrospective longitudinal study. PLoS One. 2014; 9: 98369.
41 Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. EURODIAB ACE Study Group. Lancet. 2000; 355: 873–876.
42 Classen JB. Italian pediatric data support hypothesis that simulataneous epidemics of type 1 diabetes and type 2 diabetes/ metabolic syndrome/obesity are polar opposite responses (i.e symptoms) to a primary inflammatory condition. JPEM. 2011; 24: 455–456.
43 Walker BR, Andrew R. Tissue production of cortisol by 11-betahydroxysteroid dehydrogenase type 1 and metabolic disease. Ann N Y Acad Sci. 2006; 1083: 165–184.
44 Sandeep TC, Andrew R, Homer NZM, Andrews RC, Smith K, Walker BR. Increased in vivo regeneration of cortisol in adipose tissue in human obesity and effects of the 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor carbenoxolone. Diabetes. 2005; 54: 872–879.
45 Siniscalco M, Bernini L, Filippi G, Latte B, Khan M, Piomelli S, et al. Population genetics of hemoglobin variants, thalasemia and glucos- 6-phosphate dehydrogenase deficiency, with particular reference to the malaria hypothesis. Bull World Health Organ. 1966; 34: 379–393.
46 Rey AD, Klusman I, Besedovsky HO. Cytokines mediate protective stimulation of glucocorticoid output during autoimmunity, involvement of IL-1. Am J Physiol. 1998; 275: 1146–1151.
47 Angeli A, Masera RG, Sartori ML, Fortunati N, Racca S, Dovio A, et al. Modulation by cytokines of glucocorticoid action. Ann N Y Acad Sci. 1999; 876: 210–220.
48 Bethin KE, Voght SK, Muglia LJ. Interleukin-6 is an essential, corticotropin-releasing-hormone-independent stimulator of the adrenal axis during immune system activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 9317–9322
49 Turnbull AV, Prehar S, Kennedy AR, Little RA, Hopkins SJ. Interleukin-6 is an afferent signal to the hypothalamo-pituitary-adrenal axis during local inflammation in mice. Endocrinology. 2003; 144: 1894–1906.
50 Vallières L, Rivest S. Interleukin-6 is a needed proinflammatory cytokine in the prolonged neural activity and transcriptional activation of corticotropin-releasing factor during endotoxemia. Endocrinology. 1999; 140: 3890–3903
51 Pickup JC, Mattock MB, Chusney GD, Burt D. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia. 1997; 40: 1286–1292.
52 Hristova M, Aloe L. Metabolic syndrome--neurotrophic hypothesis. Med Hypotheses. 2006; 66: 545–549
53 Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2001; 286: 327–334.
54 Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Mooney RA. Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes. 2002; 51: 3391–3399.
55 Van Hall G, Steensberg A, Sacchetti M, Fischer C, Keller C, Schjerling P, et al. Interleukin-6 stimulates lipolysis and fat oxidation in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 3005–3010.
56 Nonogaki K, Fuller GM, Fuentes NL, Moser AH, Staprans I, Grunfeld C, et al. Interleukin-6 stimulates hepatic triglyceride secretion in rats. Endocrinology. 1995; 136: 2143–2149.
57 Lyngsø D, Simonsen L, Bòlow J. Metabolic effects of interleukin-6 in human splanchnic and adipose tissue. J Physiol. 2002; 543: 379–386.
58 Lyngsø D, Simonsen L, Bòlow J. Metabolic effects of interleukin-6 in splanchic and adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 543: 379–386.
59 Bujalska IJ, Kumar S, Stewart PM. Does central obesity reflect "Cushing’s disease of the omentum"? Lancet. 1997; 349: 1210–1213.
60 Festa A, D’Agostino R, Williams K, Karter AJ, Mayer-Davis EJ, Tracy RP, et al. The relation of body fat mass and distribution to markers of chronic inflammation. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001; 25: 1407–1415.
61 Park HS, Park JY, Yu R. Relationship of obesity and visceral adiposity with serum concentrations of CRP, TNF-alpha and IL-6. Diabetes Res Clin Pract. 2005; 69: 29–35.
62 Hermsdorff HH, Zulet MA, Puchau BV. Central adiposity rather than total adiposity measurements are specifically involved in the inflammatory status from healthy young adults. Inflammation. 2011; 34: 161–170.
63 Lapice E, Maione S, Patti L, Cipriano P, Rivellese AA, Riccardi G, et al. Abdominal adiposity is associated with elevated C-reactive protein independent of BMI in healthy nonobese people. Diabetes Care. 2009; 32: 1734–1736.
64 Classen JB, Classen DC. Clustering of cases of insulin dependent diabetes (IDDM) occurring three years after hemophilus influenza B (HiB) immunization support causal relationship between immunization and IDDM. Autoimmunity. 2002; 35: 247–253.
65 Classen JB. Review of vaccine induced immune overload and the resulting epidemics of type 1 diabetes and metabolic syndrome, emphasis on explaining the recent accelerations in the risk of prediabetes and other immune mediated diseases. Mol Genetic Med. 2014; 1: 25.
66 Classen, JB. Prevalence of autism is positively associated with the incidence of type 1 diabetes, but negatively associated with the incidence of type 2 diabetes, implication for the etiology of the autism epidemic. Open Access Scientific Reports. 2013; 2: 679.
67 Classen DC, Classen JB. The timing of pediatric immunization and the risk of insulin-dependent diabetes mellitus. Infect Dis Clin Pract. 1997; 6: 449–454.
68 Classen JB, Classen DC. Clustering of cases of IDDM occurring 2–4 years after vaccination is consistent with clustering after infections and progression to IDDM in autoantibody positive individual. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003; 16: 495–508.
69 Classen JB, Classen DC. Vaccines and the risk of insulin-dependent diabetes (IDDM): potential mechanism of action. Med Hypotheses. 2001; 57: 532–538.
70 Classen JB. Evidence childhood epidemics of type 1 and type 2 diabetes are opposite extremes of an immune spectrum disorder induced by immune stimulants. Role of race and associated cortisol activity as a major determining factor of diabetes. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clin Res Rev. 2009; 3: 67–69.
71 Classen JB. Type 1 versus type 2 diabetes/metabolic syndrome, opposite extremes of an immune spectrum disorder induced by vaccines. Open Endocrinol J. 2008; 2: 9–15.
72 Classen JB. Discontinuation of BCG vaccination precedes significant drop in type 2 diabetes in Japanese children. Role of inflammation and cortisol activity as a cause of type 2 diabetes. Open Endocrinol J. 2008; 2: 1–4.
73 Rowe J, Yerkovich ST, Richmond P, Suriyaarachchi D, Fisher E, Feddema L, et al. Th-2 local reactions to the acellular diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in 2005; 73: 8130–8135.
74 El Yousfi M, Mercier S, Breuillé D, Denis P, Papet I, Mirand PP, et al. The inflammatory response to vaccination is altered in the elderly. Mech Ageing Dev. 2005; 126: 874–881.
75 Pourcyrous M, Korones SB, Crouse D, Bada HS. Interleukin-6, C-reactive protein, and abnormal cardiorespiratory responses to immunization in premature infants. Pediatrics. 1998; 101: 3–8.
76 Bernstein ED, Gardner EM, Abrutyn E, Gross P, Murasko DM. Cytokine production after influenza vaccination in a healthy elderly population. Vaccine. 1998; 16: 1722–1731.
77 Posthouwer D, Voorbij HA, Grobbee DE, Numans ME, van der Bom JG. Influenza and pneumococcal vaccination as a model to assess C-reactive protein response to mild inflammation. Vaccine. 2004; 23: 362–365.
78 Gherardi RK, Coquet M, Cherin P, Belec L, Moretto P, Dreyfus PA, et al. Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle. Brain. 2001; 124: 1821–1831.
79 Authier FJ, Cherin P, Creange A, Bonnotte B, Ferrer X, Abdelmoumni A, et al. Central nervous system disease in patients with macrophagic myofasciitis. Brain. 2001; 124: 974–983.
80 Oken E, Kasper DL, Gleason RE, Adler GK. Tetanus toxoid stimulation of the hypothalmic-pituitary-adrenal axis correlates inversely with the increase in tetanus toxoid antibody titers. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 1691–1696.
81 Catania A, Airaghi L, Manfredi G, Zanussi C. Hormonal response during antigenic challenge in normal subjects. Int J Neurosci. 1990; 51: 295–296.
82 Gunnar MR, Brodersen L, Krueger K, Rigatuso J. Dampening of adrenocortical responses during infancy: Normative changes and individual differences. Child Dev. 1996; 67: 877–889.
83 Lewis M, Ramsay DS. Stress reactivity and self-recognition. Child Dev. 1997; 68: 621–629.
84 Ramsay D, Lewis M. Reactivity and regulation in cortisol and behavioral responses to stress. Child Dev. 2003; 74: 456–464.
85 Lewis M, Thomas D. Cortisol release in infants in response to inoculation. Child Dev. 1990; 61: 50–59.
86 Lewis M, Ramsay DS. Developmental change in infants’ responses to stress. Child Dev. 1995; 66: 657–670.
87 Ramsay DS, Lewis M. Developmental change in infant cortisol and behavioral response to inoculation. Child Dev. 1994; 65: 1491–1502.
88 Lewis M, Ramsay DS, Kawakami K. Differences between Japanese infants and Caucasian American infants in behavioral and cortisol response to inoculation. Child Dev. 1993; 64: 1722–1731.
89 Barzilay JI, Forsberg C, Heckbert SR, Cushman M, Newman AB. The association of markers of inflammation with weight change in older adults: the Cardiovascular Health Study. Int J Obes (Lond). 2006; 30: 1362–1367.

К списку статей   В раздел "Прививки"   На главную   На форум